第十三节 治疗退行性疾病药(PD and AD)

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第十三章 治疗退行性疾 病药(PD and AD)

中枢神经系统退行性疾病:指一组由慢性进行性中 枢神经组织退行性变性而产生疾病的总称。

帕金森病(Parkinson’s disease,PD) 阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD) 亨廷顿病(Huntington disease,HD)

肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)

第一节 抗帕金森病

又称震颤麻痹(Parkinson disease,PD),是

神经系统常见的慢性进行性退行性疾病。

临床主

要症状为进行性运动徐缓、肌强直及震颤,刻板

面容,此外还有记忆障碍等症状。

目前认为PD主要因黑质纹状体多巴胺变性使多 巴胺缺乏所致,

主要病变在黑质-纹状体通路的多巴胺神经元。

这一通路上存在两种神经元

多巴胺神经元:释放DA,对脊髓抑制

胆碱能神经元:释放Ach,对脊髓兴奋

治 疗 补充脑内DA的作用 可 通 过 两 减弱脑内Ach的作 条 用 途 径

PD

多巴胺的前体药:左旋多巴

左旋多巴增效剂:卡比多巴、苄丝肼

治 疗 的 药 物 MAO-B抑制剂:司来吉兰 PD

COMT抑制剂:硝替卡朋

多巴胺受体激动药:溴隐亭、普拉克唑

促多巴胺释放药:金刚烷胺

中枢M受体阻断药:苯海索

神经保护药:抗氧化药、抗凋亡、胶质源性

神经生长因子、抗炎等

左旋多巴(Levdopa,L-dopa)

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体内过程

口服吸收,绝大部分在肠粘模被脱羧成DA,部分在 肝、心、肾脱羧。

而DA不易通过BBB,进入中 枢的量1%,外周大量的DA可造成不良反应。

若合用外周脱羧酶抑制剂,可增加血和脑内L-dopa

3~4倍,并减少不良反应。

二 药理作用及应用

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抗PD

L-dopa

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DA

补充脑内DA

治疗肝昏迷

伪递质学说,正常肝脏可解毒蛋白质代谢产物苯乙 胺、酪胺,肝功能障碍时,血中苯乙胺、酪胺, 进入中枢经羟化酶生成伪递质。

三 不良反应

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胃肠道反应 初期80%出现 心血管反应 初期30%出现体位性低血压 不自主异常运动 为严重不良反应 舞蹈症、运动 过多、开-关现象(ON-OFF),突然多动不安 (开),后又运动不能(关)

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精神障碍 失眠、焦虑、躁狂、抑郁等

四 药物相互作用

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VB6可增加脱羧酶的活性,增加外周副作用。

抗精神病药与L-dopa可产生对抗作用。

左旋多巴增效剂:卡比多巴、苄丝肼

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为外周脱羧酶抑制剂,减少外周多巴胺过多对心 脏的毒性作用;

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能抑制L-DOPA在外周的脱羧作用,增加进入中 枢L-DOPA浓度而增强其中枢多巴胺含量;

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降低L-DOPA用量3-4倍,为L-DOPA治疗PD重要 辅助药物。

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与L-DOPA剂量比例1:4或1:10(心宁美)

中枢胆碱受体阻断药——安坦(artane)

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轻症

第二节 治疗阿尔茨默病

发病率是退行性病变中最高。

药物治疗为主。

发病功能基础:胆碱兴奋传递障碍; 药物多为增加中枢胆碱能神经功能 中枢胆碱酯酶抑制药:他克林,加兰他敏,多萘哌齐

其他治疗AD药物

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谷氨酸受体拮抗剂:美金刚 神经细胞生长因子增强剂:AIT082 代谢激活剂和神经保护药:吡硫醇、脑活素

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M受体激动药:米拉美林

多巴胺是一种重要的中枢神经递质, 参与人体神经精神调节活动。

中脑皮质通路 精神活动

四 条 神 经 通 路

中脑边缘通路

黑质纹状体通路 结节漏斗通路

锥体外系

内分泌

多 巴 亢进 胺 神 经 功 能 异 减弱 常

精神失常

帕金森病

第十四章 抗精神失常药

精 神 失 常 的 常 见 类 型

精神分裂症

多巴胺假说:多巴胺功能增 强有关,如DA合成和释放增 多,DA受体数目或亲和力增 加。

情感精神障碍

抑郁症 躁狂症

目前认为脑内5-HT缺乏是共同的基础,在 此基础上,NA功能增加, 躁狂,NA 功能减弱,则抑郁。

神经官能症

抗精神失常药

吩噻嗪类:氯丙嗪

抗精神分裂症药

硫杂蒽类:泰尔登 丁酰苯类:氟哌啶醇 其他:舒必利、氯氮平

抗躁狂症药

碳酸锂

抗抑郁症药

抗焦虑药

丙咪嗪

苯二氮卓

第一节 抗精神失常药

二甲胺类:氯丙嗪

吩 噻 嗪 哌嗪类:奋乃静、氟奋乃静 类

哌啶类:硫利达嗪

氯丙嗪

1.脂溶性高,口服易吸收,但易受 剂型、胃内容物的影响,肌注极易 吸收。

2.与血浆蛋白结合率约90%, 3 可通过血脑屏障 4.肝内代谢,肾脏排泄

体 内 过 程

药理作用

对DA-R,α -R,M-R有阻断作用

1、对CNS作用 (1)抗精神病作用 安定镇静 可消除精神分裂症患者的幻觉、行为障碍, 恢复理智和生活能力。

机制:阻断中脑边缘、中脑皮层通路上的DA-R。

(2)镇吐作用 对除晕动性外的呕吐均有效。

机制:小剂量(-)CTZ的D2-R 大剂量(-)呕吐中枢的D2-R

药理作用

(3)对体温的影响 对下丘脑有很强的抑制 作用 (4)增强中枢抑制药物 2 植物神经系统

(-)α -R

血管舒张

BP

(-)心血管运动中枢 静脉给药极易产生低血压 (-)M-R 口干、便秘

药理作用

3 对内分泌系统的影响 (-)结节漏斗部通路的DA-R (-)催乳素抑制激素分泌 催乳激素释放增多 (-)排卵

(-)促性腺激素释放激素的分泌 (-)ACTH的分泌 轻度(-)促生长激素的分泌

临床应用

1 治疗各型精神分裂症 是国内精神科医

生治疗精神分裂症的首选药 2 治疗晕动症以外的各种呕吐 3 与异丙嗪、哌替啶配伍成“冬眠合剂”

用于人工冬眠疗法

不良反应

1 神经系统 (1)锥体外系症状 A震颤麻痹 B 静坐不能C 急 性肌张力障碍 D迟发性运动障碍 前三因(-) D2R,后一由于DA敏化所致。

抗胆碱药反而使其加 重 (2)诱发或加重惊厥与癫痫

2 心血管反应 体位性低血压、低血压休克

3 内分泌 乳腺增大、泌乳,月经停止

4 其它

硫杂蒽类

泰尔登

特点:

1 与氯丙嗪作用相似,其结构与三环抗抑郁药

相似故有较弱的抗抑郁作用。

2 适用于伴焦虑或抑郁性的精神分裂症

丁酰苯类

特点:

氟哌啶醇

氟哌利多

1 结构与氯丙嗪不同,作用相似 2 抗精神病作用及锥体外系反应均强 3 镇静、降压作用弱 4 因抗躁狂、幻觉、妄想作用显著,常用于治疗兴 奋躁动、幻觉、妄想为主的精神分裂症。

其他类

特点:

几乎无锥体反应

氯氮平

原因:与其特异性拮抗中脑边缘系统和中脑皮层系统的

D4亚型受体、对黑质-纹状体系统的D2和D3亚型受体几

无亲和力有关 ,且有较强的抗胆碱作用。

第二节 抗抑郁药

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是主要用于治疗情绪低落、抑郁消极的一类药物。

抗 抑 郁 药 的 分 类

三环类抗抑郁药:丙咪嗪等 单胺氧化酶抑制剂:吗氯贝胺 NA再摄取抑制剂:地昔帕明 选择性5-HT再摄取抑制剂:氟西汀 5-HT及NA再摄取抑制剂:文拉法辛

三环类 米帕明(Imipramine,丙咪嗪)

体内过程

1 口服吸收较好,但个体差异较大 2 肝内代谢,代谢产物有效

药理作用和临床应用

1 抗抑郁 正常人:困倦、思维能力下降

情绪显著增高,精神振奋

连续用2-3W起效

机制 (-)神经末梢对NA、5-HT再摄取

2 植物神经系统 (-)M-R 口干、便秘

3 心血管系统

体位性低血压 (-) α -R

心律 失常 NA增高

不良反应

口干、便秘、视物模糊

前列腺肥奋乃静药理作用大,青光眼禁用

Proposed mechanism of action of SSRIs and tricyclic anti-depressant drugs

抗躁狂症

体内过程 1 口服吸收完全

碳酸锂

2 主要经肾排泄

药理作用与临床应用

治疗量: 对正常人,无影响 对躁狂者,有显著疗效

机制:抑制NA、DA释放,促进其再摄取

临床用于躁狂症,常与氯丙嗪合用,起协同 作用,减少氯丙嗪的用量。

不良反应

较多,早期恶心、呕吐、腹泻等

中毒主要表现CNS症状,如意识障碍,昏 迷 因其安全范围小,使用时应每日测定血锂

当血锂大于1.5-2.0mmol/L,停药。


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